Neurociencia: Biografía de Frederico Guilherme Graeff

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Neurociencia: Biografía de Frederico Guilherme Graeff

Frederico Guilherme Graeff
una prosa en verso científico
Fuente: Claudia Jurberg en: sbnec.org.br

Araraquara es la cuna de Frederico Guilherme Graeff, que nació en ese interior paulista en el día 6 de mayo de 1940, teniendo allá residido hasta casi los 18 años de edad.

Hijo de Herculano Graeff, médico carioca, formado en la Facultad de Medicina de Río de Janeiro, adoptó São Paulo cuando para Pinar se cambió en 1930, habiendo participado de la revolución constitucionalista de 1932. De allá, rumou para Araraquara, donde conoció la futura esposa Haydée Bonilha, educadora sanitaria del Puesto de Salud pública de la ciudad.

Graeff siempre estudió en escuelas públicas que, entonces, eran las mejores en calidad de enseñanza, además de propiciar la convivencia entre estudiantes provenientes de todos los extractos sociales. La única excepción fue el último año del curso colegial. Siendo hijo único, los padres siempre encorajaram la interacción con otro niño, incluyendo transformar el pasillo del garaje en campo de fútbol, para donde se dirigían muchos compañeros del grupo escolar después de las aulas, para disputar animadas “peladas”.

El apreço de los padres por su formación intelectual le propició abundancia de libros en el hogar y profesores particulares donde había deficiencias en la escuela. Como resultado, ingresó en la Facultad de Medicina de Ribeirão Negro (FMRP), de la Universidad de São Paulo, en 1958.

Además de la ciencia, durante esa fase, nutría aún grande interés por la música, teniendo aulas de piano por algunos años. Sus preferencias musicales eran erudita, tanto orquestral como lírica. En ese periodo aún buceó fondo en la literatura clásica. Fue lector de las obras completas de Sheakespeare, en portugués. Fácilmente perceptível, el incentivo cultural no faltaba en el seno familiar. Corroborando en ese panel, el abuelo orgulloso le regaló con las obras completas de Sigmund Freud, traducidas en español. Admirado por los encantos de la literatura, Graeff buscó aún sorver los ensinamentos de los filósofos clásicos y modernos.

Como la FMRP había sido fundada hace poco tiempo, por Zeferino Vaz, traía perspectivas nuevas para la enseñanza médico. Esencialmente, valoraba la integración entre enseñanza y pesquisa, originaria de la tradición germânica transformada en Estados Unidos. Por eso, la Fundación Rockefeller apoyó fuertemente su implantación. Desde las primeras visitas, los alumnos adentravam en los laboratorios donde se hacía pesquisa original. Este fue, para Graeff, el primer contacto con el método científico.

La atracción por la neurociencia comenzó en las excelentes aulas de neuroanatomia ministradas por el renombrado histologista belga, Lucien Lison. Pero fue la neurofisiologia enseñada por los profesores argentinos, Miguel Rolando Covian, una importante referencia en su vida, Maria Carmelo Lico y Ricardo Marseillan, que despertaron la curiosidad sobre como el cerebro regula el comportamiento y las funciones psicológicas.

Curiosamente, Zeferino Vaz también prezava el Psicoanálisis. Por eso, invitó el psicanalista chileno Hernan Davanzo Corte para chefiar el sector de Psiquiatria. El choque paradigmático entre el abordaje analítico y el modelo neopositivista de la ciencia natural causaba ansiedad y hasta perturbaciones de la disciplina entre los estudiantes y para Graeff fue, a buen seguro, una experiencia estimulante.

A la vez, había la propensão para la pesquisa fundamental, estimulada por la amistad con João Garcia Timón, compañero de la turma precedente, que desde pronto hube optado por el laboratorio. En el Departamento de Farmacologia, donde trabajaba Garcia Timón, despontava uno de los mayores científicos de la historia brasileña, Maurício Oscar de la Roca y Silva. Por intermedio de Garcia Timón, Graeff tuvo permiso para hacer iniciación científica en el Departamento. Como no existía el posgrado formal en el país, y había necesidad de constituir el nuevo Departamento, Roca y Silva buscaba atraer estudiantes de Medicina para la pesquisa.

El primer trabajo fue realizado bajo orientación del propio Garcia Timón, y ya versaba sobre serotonina (5-HT) y comportamiento. Su primer artículo contó con siete versiones que iban se aprimorando. Para sorpresa, fue aceptado. Ni Roca y Silva, ni Garcia Timón trabajaban con drogas y comportamiento. Quién más se aproximaba de este campo era Alexandre Pinto Corrado, que orientó Graeff en su doutorado. Con él, aprendió técnicas de eletroencefalografia en gatos y conejos.

En aquella época, poco avanzó en el estudio experimental del comportamiento en Ribeirão Negro. Así, aún durante el curso médico, había estagiado en el Departamento de Psicología Experimental de la Universidad de São Paulo, dirigido por Carolina Bori. Había fuerte influencia del comportamentalismo de Burrhus Frederick Skinner y, así, allá aprendió a entrenar ratones utilizando diversos esquemas de refuerzo. Fiel a sus tendencias, su atención fue atraída por el modelo de punición o de conflicto, en que una respuesta del animal es mantenida por recompensa y, simultáneamente, suprimida por la presentación de estímulo nocivo, generalmente, un choque eléctrico en las patas. Parecía haber algo a ver con la ansiedad.

Habiendo sido contratado el mismo año del doutorado, inicio de 1966, comenzó a formular planes para estagiar en el exterior. Por sugerencia del psicólogo norteamericano Frederick S. Keller, un ex-colaborador de Skinner, que mantenía intenso intercambio con el grupo de Carolina Bori, fue trabajar en el Sector de Farmacologia De comportamiento del Departamento de Farmacologia de la Universidad de Harvard, en Boston.

Esa práctica, durante los años de 1968 y 1969, fue experiencia marcante. En 1964, se casó con Heloísa Y. G. de Olivo, por coincidencia el mismo año de la “boda” intelectual con la serotonina. Según él, ambos amores perduran hasta hoy. En 1968, la hija Eneida tenía tres años de edad, y Carlos Frederico, solo seis meses. En medio de la práctica llegó Isabela, que vino a nacer en Brasil. Los cambios drásticas vinieron sucesivamente: de una ciudad provinciana de 120.000 habitantes para una metrópoli de dos millones de almas. Esto sumado la cambios climáticas que variaron de 40 C °Más para 20 menos °C, sin hablar en el viento; añadido a una acogida fría para no decir helada a un suramericano resultaron en un tiempo nebuloso con dificultades de adaptación. Para completar el panorama, después de seis meses de trabajo intenso no vislumbrava ningún resultado publicável para justificar la Bolsa de Estudios que recibía del National Institute of Health. Su consuelo fue verificar que el mismo sucedía con otros polvos-doutorandos. Fue, entonces, que decidió intentar alternativas desesperadas.

Una de ellas fue inyectar metisergida, droga que se creía útil en el tratamiento de la agitación maniaca, en un grupo de palomos que habían sido entrenados en un esquema de punición, por uno compañero alemán que hube retornado a su país. En ellos, había medido el efecto anticonflito de varios ansiolíticos benzodiazepínicos. Como las sesiones experimentales eran diarias, Graeff y su colaborador Roanld I. Schoenfeld se revezavam en los fines de semana. Fue en cuanto, en un sábado, se sorprendió con el ritmo elevado de bicadas de un palomo inyectado con la droga. Cuando vio el registro acumulativo quedó impresionado. Había un efecto anticonflito de magnitud igual al del más potente benzodiazepínico. Confiesa que tuvo la sensación de eureka, y la intuición de que las dificultades habían terminado. Aprendió después que este acontecimiento se llama serendipity.

El próximo paso era saber el mecanismo de la acción anticonflito. Consultando la literatura, verificó que la metisergida bloquea receptores de serotonina. Por eso, probaron otro antagonista, el ácido bromolisérgico, análogo no alucinogênico del LDS-25. Este compuesto tuvo el mismo efecto que la metisergida. En contrapartida, verificaron que un agonista serotonérgico acentuaba la supresión de las bicadas determinada por la punición. Estos resultados fueron publicados en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics en 1970, implicando mecanismos triptaminérgicos en la punición, que era el principal modelo animal de ansiedad. Con base en ellos, así como en otras evidencias, Larry Stein y colaboradores elaboraron el primer modelo teórico de la participación de la 5-HT en la ansiedad. Ellos propusieron que las vías ascendentes que liberan 5-HT en el prosencéfalo, así como en la materia cenicienta periaquedutal (MCP) del mesencéfalo promovían la supresión de respuestas determinada por la punición, por lo tanto aumentaban la ansiedad.

A pesar de la difícil decisión, resolvió volver a Brasil en 1969. La esposa, que había retornado a Estados Unidos, relataba experiencias de miedo en vertiente de la represión política que alcanzaba sus parientes próximos. Suyo ex-profesor de Clínica Médica, Hélio Lourenço de Olivo, por quien nutría gran admiración, había sido cassado, cuando era Rector de la USP. Por otro lado, ponderaba sobre los papeles que le cabrían en cualquiera una de las decisiones. Como dice “sería cabeza de ratón o cauda de león?” Pero, la saudade de los amigos y parientes fue más fuerte y la familia retornó.

Durante los diez años siguientes, amplió el laboratorio de Psicofarmacologia, en el Departamento de Farmacologia de la FMRP y pasó a orientar alumnos de posgrado. Los primeros años, dio continuidad a las pesquisas sobre el efecto de drogas en el comportamiento operante. Sin embargo, quería incorporar al trabajo intervenciones directas en el cerebro. La oportunidad surgió cuando Miguel Covian le solicitó que orientara Luiz Carlos Schenberg, que había aprendido técnicas de estimulación eléctrica intracerebral en ratones despertados. Decidieron, entonces, probar el postulado de la hipótesis de Stein y colaboradoras referente a la MCP. La estimulación de la MCP dorsal (MCPD) tenía propiedades aversivas, y los ratones inmediatamente aprendían a desconectar la corriente eléctrica accionando una palanca. Según la hipótesis que examinaban, a 5-HT debía aumentar la aversión. Para sorpresa del grupo, fue la ciproeptadina, un antagonista de la 5-HT, que facilitó el comportamiento de desconectar. Este fue el primero de una serie de resultados, que los llevaron a reformular el modelo original, y proponer que a 5-HT desempeña un doble papel sobre la ansiedad, facilitándola en el prosencéfalo, pero inibindo-a en la MCPD.

Durante los años de 1978 y 1979 fue trabajar en Inglaterra como Profesor Visitante en el Departamento de Psicología Experimental de la Universidad de Oxford. El objetivo era trabajar con Jeffrey A. Gray, que estaba elaborando un modelo neuropsicológico de la ansiedad que se hizo muy conocido. La estructura crítica era el sistema septo-hipocampal, con el cual había si comprometido a trabajar. Sin embargo, debido a la flexibilidad de Jeffrey Gray puede incluir la MCPD en uno de los experimentos que realizó, mostrando que esta última y el sistema septo-hipocampal se sumaban para inibir el comportamiento punido.

La práctica en Inglaterra fue muy enriquecedor tanto en la vida personal como profesional. En el ambiente de trabajo, Graeff confiesa que le impresionó el senso de justicia, la evaluación objetiva del mérito de cada persona, y la confiabilidad de los acuerdos establecidos, sin hablar del horario, teniendo se identificado bastante con el estilo de pesquisa inglés. Para él, fue una honra y placer conquistar la amistad personal de Jeffrey Gray, uno de los psicólogos más destacados de la historia de la Grã Bretanha, cuya personalidad multifacetada y el calor humano conquistaron su admiración. Su reciente fallecimiento, en 2004, muy lo conmovió.

Al retornen al país, Brasil estaba a camino de la apertura política y la familia Graeff compartió el vuelo, proveniente de Lisboa, con el exiliado Leonel Brizola. En la universidad el clima era más leve, encorajando el trabajo académico. Su intuición indicaba que la MCP debía ser importante en la ansiedad, dirigiendo los esfuerzos del laboratorio para ese estudio. La hipótesis de que a 5-HT inibe la aversión en la MCPD fue fortalecida por una serie de resultados obtenidos con la inyección intracerebral de drogas en la misma región, así como en los núcleos de la rafe.

Un salto conceptual fue dado cuando se estableció relación entre la MCPD y el trastorno de pánico. La sugerencia se inspiró en comentario del psiquiatra Valentim Gentil, que después de una presentación que Graeff hizo en 1987 en el Instituto de Psiquiatria de la USP llamó la atención para la extrema semejanza entre los efectos de la estimulación de la MCP en pacientes, relatados por grupo de neurocirurgiões norteamericano, y las manifestaciones del ataque de pánico.

En esta época, ya hacía un año que trabajaba en el Departamento de Psicología de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Negro, USP, donde se hube hecho Profesor Titular. Su incumbencia era a de liderar el Sector de Psicobiologia, estableciendo referencias elevadas de pesquisa y consolidando el curso de posgrado.

La conexión entre MCPD y pánico fue formalizada en artículo teórico publicado en el año de 1991, en colaboración con el psiquiatra británico John Francis William Deakin. En él, Deakin y Graeff propusieron que a 5-HT facilitaba la ansiedad actuando en la amídala, sin embargo inibia el pánico en la MCPD. A partir de entonces, numerosos experimentos vienen siendo realizados para verificarla. Las principales pruebas fueron realizados utilizándose un modelo animal, denominado laberinto en T-elevada, que fue creado para generar dos tareas en el mismo ratón, una representativa de la ansiedad, y otra, del pánico. Además, utilizaron dos pruebas de ansiedad experimental humana, la respuesta condicionada de la condutância de la piel y la simulación del hablar en público, siendo el primero representativo de la ansiedad, y el segundo del pánico. Una revisión de los resultados obtenidos fue publicada, en 2004, en la Neuroscience and Biobehavioral Reviews. La gran mayoría de las evidencias hasta ahora obtenidas concuerda con las predicciones basadas en la referida hipótesis del doble papel de la 5-HT.

Paralelamente a la pesquisa científica, Graeff aún se dedica a la educación científica de las nuevas generaciones. En ese sentido, redacta obras didácticas, que se iniciaron con la monografía “Drogas psicotrópicas y su modo de acción” publicada por primera vez en 1984 (EPU, EDUSP, CNPq). También escribió, en colaboración con Francisco Guimarães y Marcus Lira Brandão, sobre “Psicofarmacologia” y “Neurobiologia de las enfermedades mentales”.

Graeff aún dio una contribución significativa a la implantación del posgrado brasileña y a la consecuente diseminación de núcleos emergentes de pesquisa. Consciente de la responsabilidad que le cabía, buscó asociar pesquisa con la formación de maestras y doctores, visando capacitarlos a hacerse independientes en el futuro. Con esto, fue el responsable por la orientación de 17 maestros y 27 doctores, muchos de los cuales se hicieron líderes de nuevos grupos de pesquisa, distribuidos en diferentes regiones del país. A los alumnos imputa gratitud por las inestimáveis colaboraciones, así como la amistad y afecto. Graeff aún destaca la valiosa colaboración, de más de veinte años, del técnico del Departamento de Farmacologia, José Carlos de Aguiar. Para él, la pesquisa científica ya era, y es cada vez más, producto de trabajo en equipo.

Después de su jubilación, en 1995 aún permaneció como permissionário por tres años más en el mismo laboratorio. Sin embargo, sentía que su presencia se hacía prescindible, y que podría contribuir en nuevo desafío.

Fue entonces, que recibió la invitación del psiquiatra Antônio Waldo Zuardi para trabajar en el Posgrado en Salud Mental del Departamento de Neurologia, Psiquiatria y Psicología Médica de la FMRP. Debido a cambios de criterios por parte de la Capes, el perfil del curso debería ser modificado, aumentando el énfasis en la pesquisa experimental. La idea lo agradó por, inclusive, representar el reencuentro con la motivación original de su carrera. También, para explorar las implicaciones clínicas de los conceptos que venía elaborando sobre la fisiopatogenia del trastorno de pánico. Por problemas burocráticos, fue trabajar, durante un corto periodo, en la Universidad de Mogi de las Cruces, a invitación del ex-profesor de clínica médica Dalmo de Souza Amorim. Allá, ejerció la función de coordinador de las disciplinas básicas de los cursos biológicos y de la salud. Acabó pidiendo despido.

En 1999, se reabrió la oportunidad de actuar en la Psiquiatria de la FMRP, ahora apoyado por Bolsa de Pesquisa otorgada por la Fundación de Amparo a la Enseñanza, Pesquisa y Asistencia del Hospital de las Clínicas de la FMRP. El trabajo se inició oficialmente en enero de 2000 y terminará en diciembre de este año. En cuanto a la pesquisa, el hecho más relevante en el grupo ha sido el entrenamiento de tres jóvenes investigadores en estudios de neuroimagem estructural y funcional, realizado gracias a polvos-doutorados realizados en Inglaterra y a la colaboración con el Sector de Ciencias de la Imagen del HCFMRP.

En la pesquisa, iniciaron la explotación de los pacientes de pánico con la obtención de imágenes de resonancia magnética. El doutorando Ricardo Riyoiti Uchida, realizó dos estudios, un basado en análisis de imágenes de resonancia magnética estructural con volumetria manual, ya publicado. El otro, con volumetria basada en el vóxel, que permite la segmentación automática de todo el cerebro. Los resultados preliminares fueron divulgados en el 8th World Congress of Biological Psychiatry, realizado en Viena, en 2005.

Para Graeff, los hallazgos de este estudio pueden ser relevantes para la comprensión de la fisiopatologia del trastorno del pánico, complementando el cuadro anteriormente delineado con base en las evidencias colhidas en animales de laboratorio. Los hallazgos principales fueron un aumento del volumen de materia cenicienta en el tronco cerebral y en la ínsula, además una disminución, en la región anterior del giro cíngulo. El primer hallazgo es compatible con el papel de la MCPD en el pánico. Ya las anomalías en la ínsula y en el cíngulo anterior pueden estar relacionadas con la detección de información interoceptiva proveniente del cuerpo, y su traducción en sentimientos de apreensão. Es decir particularmente relevante, dado que los pacientes de pánico sobreestimam la estimulación interoceptiva y atribuyen a ella una interpretación catastrófica. Más aún, se sabe que el objetivo de la psicoterapia cognitivo-de comportamiento del trastorno de pánico es lo de elevar la tolerancia a los estímulos corporais perturbadores. Así, la ínsula y el cíngulo anterior pueden también participar de la acción terapéutica de la intervención psicológica. Complementariamente, los medicamentos antipânico, siendo los más utilizados los inhibidores de la recaptação de 5-HT, bloquearían los ataques de pánico por intensificar la acción inhibidora de la 5-HT en la MCPD.

Para él, el ciclo está cerrándose y la misión en la Psiquiatria llegando al fin. “Tengo plena confianza de que, como en los casos anteriores, el impulso que di a la pesquisa no se perderá después de mi salida” “Tras mí, el dilúvio. hasta ahora no hizo mi estilo”, sentencia.

Graeff cree que su generación dio un salto importante que fue insertar Brasil en el grupo de las naciones que producen artículos científicos de calidad internacional. Sin embargo, piensa que el país falló en la innovación tecnológica y en el desarrollo. Esta deficiencia no debe ser imputada a los investigadores, sin embargo a la falta de un proyecto nacional de desarrollo educacional y empresarial. Donde este existió, que fue en el posgrado, la respuesta de la comunidad científica se hizo sentir. De cualquier modo, se configura el actual desafío de fomentar la innovación y el desarrollo tecnológico para acelerar el ritmo de desarrollo económico, generar empleos, aumentar la calidad de vida de la población y atenuar desigualdades regionales y de categoría social.

Sin embargo, hay que apuntar riesgos en la exageración de una visión por demás utilitarista de la pesquisa científica. La fuente de la innovación es la creación científica original, muchas veces distanciada de la aplicación inmediata. No se puede confundir científico ” que descubre hechos nuevos, formula hipótesis originales y las verifica experimentalmente ” con operadores de máquinas complejas que producen hileras de datos de significado incierto. Solo los primeros serán capaces de interpretarlos y, sobre todo, de formar la próxima generación de investigadores. Despreciarlos es matar la gallina de la fábula, para quedar, temporalmente, con los huevos de oro.

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